Web Siteme Hoşgeldiniz.
İdiyopatik Pulmoner Fibrozis ve Güncel Tedavi Yaklaşımları
Doç. Dr. Funda Coşkun
Bursa Uludağ Üniversitesi
Göğüs Hastalıkları Anabilim Dalı
İdiyopatik Pulmoner Fibrozis nedeni bilinmeyen, akciğerin interstisyel alandaki dokunun tutulması ile karakterize, fibrozis ile progresif seyreden bir hastalıktır. İPF idiyopatik interstisyel pnömoniler içinde en sık görülenidir. Bu grubun yaklaşık %55’ini oluşturmaktadır.
İPF etyolojisinde genetik yatkınlık dışında sigara kullanımı, çevresel maruziyetler, mesleksel maruziyet ve gastroözafajial reflü de sorumlu tutulmuştur. Bu nedenle meslek anamnezi özellikle ayrıntılı sorgulanmaktadır. Erken yaşta hastalığın ortaya çıkması durumunda genetik yatkınlık, kısa telomer sendromu araştırılmalıdır. Genellikle ileri yaş, sigara içen erkek hastalarda görülür. Bu nedenle KOAH ile sıklıkla karıştırılmaktadır. Nefes darlığı ve kuru öksürük en önemli semptomlardan olup hastaların %50’ye yakınında çomak parmak görülebilmektedir. Fizik muayenesinde ise selofan adı verilen tipik orta raller saptanabilir.
İPF fibrozisle giden ilerleyici bir hastalık olması nedeniyle başlangıçtaki semptomlar giderek artış gösterir. Özellikle yanlış tanı alan ve bronkodilatör kullanan hastalarda tedaviye rağmen nefes darlığında düzelme olmaması durumunda tanıda İPF akla getirilmelidir. İPF tanısında anamnezden sonra fizik muayene ve görüntüleme önemlidir. PA akciğer grafisinde bazallerde retikülonodüler dansite artışlarının olması hastalıktan şüphelendirebilir. Toraks tomografisi bu olgularda mutlaka gereklidir. Fleishner’in yayınladığı White Paper’da İPF ile ilgili olabilecek akciğer tomografisi bulguları net tanımlanmıştır. 2018 İPF Tanı Rehberinde de aynı şekilde radyolojik sınıflama yer almaktadır. Tipik usual interstisyel pnömoni görüntüsü denilen, bazallerde bal peteği oluşumları ve traksiyon bronşektazilerinin varlığı anamnez ve fizik muayene ile uygunsa hastaya direkt İPF tanısı konulabilmektedir. Kesin UIP paterni dışında olası, muhtemel ve alternatif tanı şeklinde sınıflandırma mevcuttur. Olası UIP paterninde de eğer anamnez uygun ise biyopsi bile yapılmadan hastaya IPF tanısı konulabilir. Olası UIP paternine sahip olan hastalarda biyopsi yapıldığında %50’den fazla oranda UIP paterninin saptandığı gösterilmiştir. Alternatif tanı tablosuna sahip hastalarda da tanı dışlandığı için İPF’den uzaklaşılır. Muhtemel paternde ise biyopsi ihtiyacı ortaya çıkmaktadır.
İdiopatik pulmoner fibrozis (İPF)’nin tanı aşamasında, tedavi planlanmasında ve izleminde fonksiyonel değerlendirme önemli bir yer tutmaktadır. Akciğer hastalıklarının fonksiyonel değerlendirmesi denildiğinde ilk akla gelen testler solunum fonksiyon testleridir. Tanı aşamasında ve sonrasında akciğerlerin etkilenme düzeyini gösterebilmek için solunum fonksiyon testlerine ihtiyaç duyulmaktadır. Solunum fonksiyon testleri içerisinde ise dinamik testlerden statik testlere, karbonmonoksit difüzyon testinden kardiyopulmoner egzersiz testlerine kadar birçok yöntem kullanılabilmektedir. Erken dönemde solunum fonksiyon testleri normal saptanabilir. İlerleyen dönemde rekstriktif solunum yetersizliği bulguları saptanır. Total akciğer kapasitesinde, fonksiyonel reziduel kapasitede ve reziduel volumde azalma saptanır. Zorlu vital kapasitede (FVC) azalma ile birlikte zorlu ekspiratuar volüm birinci saniyede (FEV1)’de azalma olması nedeniyle Tiffenau oranı genellikle normal hatta artmış olarak izlenmektedir. Akım volüm halkasına bakıldığında ise normalde beklenen halkanın boyut olarak daha kü.ük bir şekilde ortaya çıktığını görebiliriz. Tanı anında saptanan FVC değerlerinin hastanın prognozunu göstermediği konusunda çalışmalar mevcuttur. Akciğer parankim hastalıklarında genellikle havayolu fonksiyonları korunur. İPF’ye eşlik eden havayolu hastalıklarının olması durumunda hem rekstriktif hem de obstrüktif tipte solunum yetmezliği ile karşılaşmak mümkündür. Hastalığın ağırlığının belirlenmesi konusunda dinamik solunum fonksiyon testleri, difüzyon düzeyini yansıtan karbonmonoksit difüzyon testine (DLCO) ya da egzersiz testlerine göre daha az korelasyon göstermektedir. Tedaviye yanıtın izlenmesinde kullanılacak olan parametreler tartışmalıdır. İPF hastalarında FVC ve DLCO’nun takipte kullanılabileceği görüşü yaygındır. FVC değerlerinde %10-15, DLCO değerinde ise %20’lik bir artış tedaviye yanıt olarak değerlendirilmelidir. İPF olgularında semptomlarda kötüleşme olmamasına rağmen solunum fonksiyon testlerinde kötüleşmenin olması tedaviye yanıtsızlığı göstermektedir ve bu hastalar akciğer nakli için değerlendirilmelidirler. Solunum fonksiyon testlerinin prognozu belirleyip belirlemediği konusunda da araştırmalar yapılmıştır. Prognozu solunum fonksiyon testlerine göre belirleme diğer intertisyel akciğer hastalıklarına göre İPF’de daha olasıdır. FVC ve DLCO değerinin %60’ın altında olması durumunda surveyin belirgin az olduğu bildirilmiştir. FVC değerindeki %10’luk düşüş ise bir diğer kötü prognoz belirteci olarak kabul edilmektedir. DLCO’nun beklenen değerinin %45’ten düşük olması ya da bir yıl içinde %20’den fazla azalması da kötü prognoz bulgusu olarak değerlendirilmektedir. Karbonmonoksit Difüzyon Testi Akciğerde alveol ve kapiller arasında başta oksijen olmak üzere tüm gazların değişimine yol açan primer mekanizma difüzyondur. Diffüzyon kapasitesi bir gazın (O2, CO2) alveolokapiller membrandan bir birim zamanda belirli bir basınç altında, yüksek basınçtan alçak basınca doğru geçişidir. Diffüzyon gaz ve sıvı fazlar arasında elektrokimyasal bir olay olup, gazların parsiyel basınç gradyenti doğrultusunda olur. Difüzyon kapasitesinin ölçümünde indikatör gaz olarak CO gazı tercih edilmiştir, çünkü hemoglobine affinitesi oksijenden 210 kat yüksektir, kandaki çözünürlüğü fazladır, venöz kanda genellikle bulunmaz.
Böylece tüm CO hemoglobine bağlanacağı için difüzyon kapasitesinin hesaplanması daha kolaydır. Transfer katsayısı veya spesifik difüzyon katsayısı (DLCO/VA) adını alan parametre ise her bir litre akciğer volumune düşen difüzyon kapasitesini gösterir. DLCO/VA DLCO’ya göre daha az değişkenlik gösterir. DLCO akciğer parankimini tutan interstisyel fibrozis, yaygın granulomlar, interstisyel veya inflamatuar eksudasyon veya dissemine karsinom durumlarında azalır. Bu hastalıklarda DLCO azalırken DLCO/VA’nın sabit kalması obstruktif hastalıklardan ayıran bir bulgudur. DLCO bu grupta akciğer volümünde azalma, alveol yüzey alanında ve kapiller yatakta azalma nedeniyle azalır. İnterstisyel hastalıkların ayırıcı tanısında yararlı değildir ancak en erken bozulan parametre olabilir. DLCO’da azalma eforla gelişecek arteriyel oksijen desaturasyonunu da gösterebilir. DLCO, vital kapasite ve total akciğer kapasitesinde azalma ile tanımlanan restriktif akciğer hastalıklarının ayırıcı tanısına yararlıdır. Akciğer hacimlerind azalma düşük DLCO değeri ile birlikte ise, interstisyel akciğer hastalıkları düşünülür. Akciğer hacimlerinde azalma normal DLCO değerleri ile birlikte ise, plevral effüzyon ya da kalınlaşma, obezite, nöromuskuler hastalıklar ya da kifoskolyoz gibi akciğer dışı restriktif hastalıklar düşünülmelidir. İPF’nin erken döneminde normal spirometri değerleri saptanmakla birlikte hafif orta düzeyde düşük DLCO saptanabilir. Bu durumda mutlaka İPF araştırılmalıdır. Wells ve ark. birleşik fizyolojik indeks “Composite Physiologic Index (CPI)” tanımını kullanarak İPF hastalarında prognozu belirlemeye çalışmışlardır. Bu indeksin formülü şu şekildedir: 91 - (0.65 x % beklenenin DLCO) - (0.53 x % beklenenin FVC) + (0.34 x % beklenenin FEV1). DLCO, FVC ve FEV1 kullanılarak hesaplanan CPI değerinin amfizemin eşlik etmediği İPF olgularında prognozu belirleyici olarak kullanılabileceği belirtilmektedir. CPI yeni bir indekstir ve daha fazla hasta gruplarıyla yapılacak çalışmalara ihtiyaç vardır.
Altı dakika yürüme testi (6DYT) hastaların egzersiz kapasitelerini değerlendirmeye yönelik, kolay, uygulanabilir, tekrarlanabilir ve güvenilir bir testtir. 6DYT genel olarak pulmoner, kardiyovaskuler ve nöromuskuler sistemler hakkında bizlere bilgi vermektedir. Hastaların yorgunluklarına bağlı olarak testi kendilerinin sonlandırması nedeniyle maksimal yoğunluktaki test düzeyine erişilememektedir. Bununla birlikte 6DYT günlük yaşam kapasitelerini göstermesi açısından önemli bir testtir. İPF hastalarında 6DYT özelliklerini değerlendiren çalışmalar küçük hasta gruplarında olması nedeniyle tutarsız sonuçlar göstermektedir. Bununla birlikte minimal klinik anlamlı farklılık sadece birkaç çalışmada tahmin edilebilmiştir. Minimal klinik anlamlı farklılık klinisyenlerin tedaviyi yönlendirmeleri için önem arz eder. Takip sırasında kullanılması hastanın egzersiz fonksiyonlarının takip edilmesini sağlar. du Bois ve ark.’nın çalışmasında İPF’li olgularda 6DYT’nin bir yıllık mortalite tayininde bağımsız olarak rol aldığı gösterilmiştir. du Bois yaptığı çalışmada minimal klinik anlamlı farklılık değerini 24-45 m arasında bulmuştur. Yapılan çalışmada bu anlamlı değişiklik süresi 24 hafta olarak alınmış ve bir yıl sonraki mortalite değerleri değerlendirilmiştir. Sonuç olarak, İPF tanı aşamasından itibaren yakın fonksiyonel değerlendirme yapılması gereken bir hastalıktır. Bu konuda bize en yardımcı olacak araçlar ise DLCO, FVC ve altı dakika yürüme testidir. Prognoz tayininde ve tedaviye yanıtın değerlendirilmesi kullanılacak olan bu parametreler hemen hemen her yerde kolaylıkla yapılabilecek değerlendirme ölçütleridir.
Tedavi süreçlerinde tarihsel gelişime bakıldığında 2011’den sonra bir kırılım gözükmektedir. Prednol+azatiopurin+n-asetil sistein üçlemesi dünya üzerinde yaygın olarak kullanılmaktayken Panther Çalışması bu tedavi kolundaki hastaların mortal seyretmesi nedeniyle erken sonlandırılmış ve bu tedavi modeli tarihe karışmıştır. Bu tarihlerde Japonya’da bulunan pirfenidon etken maddesi ise çalışmalarda olumlu sonuçlar vermeye hasta FVC düzeylerinde düşüşü yavaşlatmaya başlamıştı. Önce Japonya’da kullanılan sonra da bütün dünyaya yayılan pirfenidon ilk onay alan antifibrotik olarak halen yaygın bir oranda kullanılmaktadır.
Pirfenidonun etki mekanizması çok iyi bilinmemektedir. Birden fazla mekanizma ile antiinflamatuar ve antifibrotik etki gösterdiği düşünülmektedir. Kollagen sentezinin inhibisyonu; TGF- beta ve TNF alfa’nın “down-regülasyonu” ve fibroblast proliferasyonunun azaltılması etki mekanizmalarıdır. Pirfenidonun ilk çalışmaları Japonya’da yapılmış daha sonra randomize kontrollü 2 büyük çalışması bu çalışmaları takip etmiştir. CAPACITY (2011) ve ASCEND (2014) çalışmalarında pirfenidonun 52 haftalık kullanımında FVC düşme hızını anlamlı olarak azalttığı ve genel olarak iyi tolere edildiği gözlenmiş ve bu sonuçlarla IPF olguları için onay almıştır. Çalışmaya alınan olgular FVC >%50; DLCO %30-90 aralığında olan nispeten orta şiddette hastalığa sahip hastalar idi. CAPACITY ve ASCEND verilerinin havuzlanmış analizinde 52 haftada IPF’nin progresyonu veya herhangi bir nedene bağlı ölümde azalma gözlenmiştir. Ayrıca 2 Japon çalışmasının verilerinin değerlendirilmesi de havuzlanmış analiz sonuçları ile benzer bulunmuştur. RECAP çalışması uzun süreli devam çalışması olarak CAPACITY ve ASCEND çalışmalarına alınan hastalar takip edilmiş ve yıllık FVC kaybının CAPACITY ve ASCEND ile benzer olduğu, yan etkiler açısından uzun kullanımda ek sorun çıkmadığı ve tedavi altında sağ kalım ortancası 77.2 ay olduğu gösterilmiştir.
Pirfenidonun etkin tedavi dozu 1800-2400 mg arasındadır. Uzak Doğu’da daha minyon yapılı olmalarından dolayı maksimum 1800 mg kullanılmaktayken, batı ülkelerinde 2400 mg maksimum dozudur. İlaç olarak ülkemizde 200 mg, 267 mg, 600 mg ve 801 mg olmak üzere 4 formülasyonu bulunmaktadır. İlacın bir titraston süreci vardır. 3x1 veya 4x1 e göre haftalık titrasyonla maksimum doza ulaşılmaya çalışılır. 3x267 mg başlanan ilaç, 3x2, 3x3’e çıkılarak; 4x200 mg başlanırsa da 4x2, 4x3’e çıkılarak tedavi planlanır. Titre edildikten sonra 600 mg 4x1’e veya 801mg 3x1’e geçilerek günlük tablet sayısı azaltılarak daha kolay kullanım sağlanabilmektedir.
Pirfenidonun yan etki profiline bakıldığında en sık görülen yan etkisi gastrointestinal sistem yakınmalarıdır. Bulantı, kusma ve karında rahatsızlık hissi görülebilir. Diğer ilaçlardan farklı olarak fotosensitivite görülebilmektedir. Karaciğer fonksiyon testlerinin izlenmesi gerekir.
İPF tedavisinde kullanılan bir diğer molekül ise nintedanibtir. Büyüme faktörü yolaklarını etkileyen bir tirozin kinaz inhibitörüdür. Fibroblast growth faktör, platelet kaynaklı büyüme faktörü ve vasküler endotelyal growth faktör reseptörlerini bloke ederek antifibrotik etkinlik göstermektedir. Nintedanibin de randomize kontrollü çalışmalarında etkinliği gösterilmiştir. TOMORROW (2011) çalışmasında nintedanibin dozla ilişkili olarak 52 haftada FVC düşme hızını ve akut alevlenme gelişimini azalttığı gözlenmiştir INPULSIS 1 ve 2 (2014) çalışmalarında 52 haftada FVC düşme hızını azalttığı, INPULSIS 2 de akut alevlenmelerin azaldığı görülmüş. Bu çalışmalarla IPF olguları için onay almıştır. TOMOROW ve INPULSIS verilerinin havuzlanmış veri analizi sonucunda akut alevlenme ve mortalitede azalma bildirilmiştir. INPULSIS-ON çalışması uzatılmış çalışma şeklindedir ve etkinlik, güvenilirlik ve tolerabilite açısından INPULSIS verileri ile fark saptanmamıştır. Uzun süreli kullanımda da nintedanib etkin ve tolerabl bulunmuştur.
Nintedanibin en sık yan etkisi gastrointestinal sistem yakınmalarıdır. Özellike diyare %66.4 ‘ varan oranlarda görülmektedir. Karın ağrısı, bulantı, kusma, iştahsızlık ve kilo kaybı yan etkileri arasında sayılabilir. Kanama riski olan hastalar çalışmaya alınmadığı ve VEGF üzerinden etki ettiği bilindiği için tam doz antikoagülan kullanan hastalarda dikkatli olunmalıdır. Ateroembolik olaylar bildirilmiştir. Koroner arter hastalığı gibi kardiyovasküler riski olan olgularda dikkat edilmelidir. Karaciğer enzimlerinin izlenmesi gerekir.
Nintedanibin 100 mg ve 150 mg olmak üzere 2 tablet formülasyonu vardır. Tedavi dozu 300 mg /gün 150 mg lık tabletlerle 2x1 kullanılmalıdır. Hastanın yan etkisi olması durumunda doz azaltılıp 100 mg a geçilebilir. Bu ilacın bir titrasyon süreci yoktur.
İki ilacın hangisinin daha etkin olduğu konusunda karşılaştırmalı bir çalışma halen yoktur. Her iki molekül de FVC düşüşünü azaltmakta, yaşam kalitesini artırmaktadır. İlaç seçerken hastanın özellikleri, eşlik eden hastalıkları, ilacın yan etkileri göz önüne alınmalıdır.
Randomize kontrollü çalışmalarla ilaç onaylarının alınması ve yaygın kullanılması sonrasında gerçek yaşam verileri yayınlanmaya başlamıştır.
İtalya’da yapılan bir çalışmada pirfenidon alan 78 olgu, nintedanib alan 28 olgu, tedavi almayan 36 olgu değerlendirilmiş. 24 aylık tedavi sonrasında pirfenidon ve nintedanibin tedavisiz gruba göre FVC ve DLCO düşüşünü aynı etkinlikte azalttığı gözlenmiştir. 6. ayda, 12. ayda, 24. ayda FVC de >%10 düşme olan olguların oranı tedavi grubunda tedavisiz gruba göre anlamlı olarak düşük bulunmuş. Tedavi grubunda iki ilacın bu açıdan etkinliği arasında fark çıkmamış.
ABD’de sigorta sağlık kayıtlarından elde edilen verilerle yapılmış retrospektif bir kohort çalışmada ise 1255 tedavi alan 6843 tedavi almayan olgu bulunmuş. Tedavisiz gruptan tedavi grubu ile eşleştirilen 1255 kişilik tedavisiz kohort oluşturulmuş. Tedavi alan grupta 662 olgu pirfenidon, 593 olgu nintedanib kullanıyormuş. İki grup arasında bazal değerlendirmede yaş, cinsiyet, steroid kullanma, oksijen kullanımı, komorbiditeler anlamında fark yokmuş. Tedavi alan grupta tüm nedenlere bağlı mortalite tedavisiz gruba göre daha düşük bulunmuş (13.78/100hasta-yıl – 16.34/100hasta-yıl; P=0.034).
Mortaliteyi azaltmada iki ilaç arasında anlamlı fark bulunmamış. Akut hastaneye yatış gereksinimi tedavi almayan grupta anlamlı olarak yüksek bulunmuştur.
Coşkun ve ark.’larının pirfenidonun 200 mg lık formülasyonun kullanan hastalarda %64 oranında sübjektif olarak öksürüğü azalttığı gösterilmiştir. Van Manen ve ark. ile pirfenidon ile objektif öksürük sıklığını ölçmüşler ve %34’lük azalma olduğunu göstermişlerdir. Gerçek yaşam çalışmaları artarak devam etmektedir. Fisher ve ark. çalışmasında CAPACITY, ASCEND, RECAP çalışmaları ve Inova Fairfax Hospital veri tabanı (Inova registry) kullanılmıştır. Pirfenidon ve en iyi destek tedavi için sağkalım analizi yapılmış, pirfenidonun sağ kalım süresini 2.47 yıl (1.26-4.17) uzattığı gösterilmiştir.
Nintedanib ile ilgili olarak da yaşam süresini uzattığı ve özellikle alevlenmeleri önlediği çalışmalar mevcuttur. INPULSIS ve INPULSIS -ON havuzlanmış verilerinde FVC düşüşünü yavaşlattığı gösterilmiştir.
Pirfenidon tedavisi 2000’li yılların başından itibaren Japonya’da İPF tedavisinde kullanılmaya başlanmıştır. FVC düşüş hızını azaltması, altı dakika yürüme testindeki düzelme nedeniyle etkinliği gösterilmiştir. TGF-beta üzerinden etki gösterdiği düşünülmektedir (4-6). Azuma ve ark. yaptığı çalışmada pirfenidonun plaseboya oranla 9 ay takip süresi içerisinde FVC değerindeki düşmede azalma, alevlenmede koruyucu etki gösterilmiştir (9). Etkililik ve güvenlik profili nedeniyle FDA ve EMA onayı alan pirfenidon İPF tedavisinde iki ilaçtan biri olmuştur. Türkiye’de ruhsatlı 267 mg’lık ve 200 mg’lık iki pirfenidon formülasyonu bulunmaktadır. Bu çalışmaya sadece pirfenidon 200 mg tablet tedavisi ile optimal doza ulaşmak hedeflenen hastalar alınmıştır. Gerçek yaşam verisi olarak 200 mg tablet formunun etkililiği ve güvenliğini araştırmak amaçlanmıştır.
Tedavi konusunda çalışmalar devam etmektedir. Fakat günümüzde halen akciğer nakli dışında İPF’nin tedavisi bulunmamaktadır. Mevcut antifibrotikler hatırı sayılır bir semptom kontrolü ve yaşam süresinde uzama sağlamışlardır. Gelecekte tedavinin bulunması konusunda umutlarımız vardır.
Kaynaklar:
Arai T, Inoue Y, Sasaki Y, et al. Predictors of the clinical effects of pirfenidone on idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Investig 2014;52:136–43.
Azuma A, Nukiwa T, Tsuboi E, et al. Double-blind, placebo-controlled trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1040–7.
Bando M , Yamauchi H, Ogura T, Taniguchi H, Watanabe K, Azuma A, Homma S, Sugiyama Y; The Japan Pirfenidone Clinical Study Group. Clinical Experience of the Long-term Use of Pirfenidone for Objective Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Intern Med 2016; 55: 443-448.
Caminati A, Bianchi A, Cassandro R, Mirenda MR, Harari S. Walking distance on 6-MWT is a prognostic factor in idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2009; 103: 117-23.
Cerri S, et. Al. Real-life comparison of pirfenidon and nintedanib in patients with ipf: A 24-month assessment. Respir Med 2019; 159:105803
Chetta A, Aiello M, Foresi A, et al. Relationship between outcome measures of six-minute walk test and baseline lung function in patients with interstitial lung disease. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis 2001; 18: 170-5.
Chetta A, Marangio E, Olivieri D. Pulmonary function testing in interstitial lung diseases. Respiration 2004; 71: 209-13.
Collard HR, King TE Jr, Bartelson BB, Vourlekis JS, Schwarz MI, Brown KK. Changes in clinical and physiologic variables predict survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2003; 168: 538-42.
Collard HR, Talmadge E King Jr, Becki Bucher Bartelson, Jason S Vourlekis, Marvin I Schwarz, Kevin K Brown. Changes in Clinical and Physiologic Variables Predict Survival in Idiopathic Pulmonary Fibrosis Am J Respir Crit Care Med 2003;168:538-542.
Costabel U, Albera C, Bradford WZ, Hormel P, King TE Jr, Noble PW, Sahn SA, Valeyre D, du Bois RM. Analysis of lung function and survival in RECAP: An open-label extension study of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Sarcoidosis Vasc Diffuse Lung Dis. 2014 Oct 20;31(3):198-205.
Demir T. Difüzyon Testi. In: Akciğer Fonksiyon Testleri, Yıldırım N (ed). Turgut Yayıncılık, 2004: 146-53.
Dempsey TM, et al. Clinical effectiveness of antifibrotic medications for idiopathic pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 2019; 200:168-174
du Bois RM, Weycker D, Albera C, et al. Six-Minute-Walk test in idiopathic pulmonary fibrosis test validation and minimal clinically important difference. AJRCCM 2011; (183): 1231-37
Fernandez-Perez ER, et al. Incidence, Prevalence, and Clinical Course of Idiopathic Pulmonary Fibrosis: A Population-Based Study CHEST 2010;137:129-137
Fisher M, et al. Predicting Life Expectancy for Pirfenidon in Idiopathic Pulmonary Fibrosis. J Manag Care Spec Pharm. 2017;23(3-b Suppl):S17–S24
Guyatt GH, Osoba D, Wu AW, Wyrich KW, Norman GR. Methods to explain the clinical significance of health measures. Mayo Clin Proc 2002; 77: 371-83.
Gülbaş G, Günen H. Karbonmonoksit Difüzyon Kapasitesi. Solunum Dergisi 2011; 13(1): 1-8.
Hallstrand TS, Boitano LJ, Johnson WC, Spada CA, Hayes JG, Raghu G. The timed walk test as a measure of severity and survival in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2005; 25: 96-103.
Hanson D, Wintrebauer R, Kirtland S, Wu R. Changes in pulmonary function test results after 1 year of therapy as predictors of survival in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Chest 1995; 108: 302-10.
Holland AE, Hill CJ, Conron M, Munro P, McDonald CF. Small changes in six-minute walk distance are important in diffuse paren- chymal lung disease. Respir Med 2009; 103: 1430-5.
Homma S, Sugino K, Sakamoto S. The usefulness of a disease severity staging classification system for IPF in Japan: 20 years of experience from empirical evidence to randomized control trial enrollment. Respir Investig 2015;53:7–12.
Hunninghake GW, Kalica AR. Approaches to the treatment of pulmonary fibrosis. Am J Respir Crit Care Med 1995; 151: 915-8.
Jazek V, Fucik C, Michaljenic A, Jezkova L. The prognostic significance of functional tests in cyriptogenic fibrosing alvolitis. Bull Eur Physiopatol Respir 1980; 16: 711-20.
Jegal Y, Kim DS, Shim TS, et al. Physiology is a stronger predictor of survival than pathology in fibrotic interstitial pneumonia. Am J Respir Crit Care Med 2005; 171: 639-44.
Kim DS Harold R Collard, Talmadge E King Jr. Classification and Natural History of the Idiopathic Interstitial Pneumonias Proc Am Thorac Soc 2006;3:285-292.
King TE Jr, Bradford WZ, Castro-Bernardini S, et al. A phase 3 trial of pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. N Engl J Med. 2014;370:2083–92.
Lama VN, Martinez FJ. Resting and exercise physiology in interstitial lung diseases. Clin Chest Med 2004; 25: 435-53.
Ley B, et al. A Multidimensional Index and Staging System for Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Ann Intern Med. 2012;156:684-691.
Meltzer EB, Noble PW. Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Orphanet J Rare Dis 2008;3:8-22
Miki K, Maekura R, Hiraga T, et al. Impairments and prognostic factors for survival in patient with idiopathic pulmonary fibrosis. Respir Med 2003; 97: 482-90.
Mogulkoc N, Brutsch M, Bishop P, et al. Pulmonary function in idiopathic pulmonary fibrosis and referral lung transplantation. Am J Respir Crit Care Med 2001; 164: 103-8.
Nathan SD, Costabel U, Glaspole I, Glassberg MK, Lancaster LH, Lederer DJ, Wells AU. (2018). Efficacy of Pirfenidone in the Context of Multiple Disease Progression Events in Patients With Idiopathic Pulmonary Fibrosis. Chest.doi:10.1016/j.chest.2018.11.008
Noble PW, Albera C, Bradford WZ, et al. Pirfenidone in patients with idiopathic pulmonary fibrosis (CAPACITY): two randomised trials. Lancet. 2011;377:1760–9.
Ogawa K, Miyamoto A, Hanada S, Takahashi Y, Murase K, Mochizuki S, Uruga H, Takaya H, Morokawa N, Kishi K. The Efficacy and Safety of Long-term Pirfenidone Therapy in Patients with Idiopathic Pulmonary Fibrosis Intern Med 2018; 57: 2813-2818
Ogura T, Azuma A, Inoue Y, Taniguchi H, Chida K, Bando M, Niimi Y, Kakutani S, Suga M, Sugiyama Y, Kudoh S, Nukiwa T. All-case post-marketing surveillance of 1371 patients treated with pirfenidone for idiopathic pulmonary fibrosis. Respiratory investigation 2015; 53:232–241.
Okuda R, Hagiwara E, Baba T, et al. Safety and efficacy of pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis in clinical practice. Respir Med 2013;107:1431–7.
Okuda R, Hagiwara E, Endo T, et al. A case of severe idiopathic pulmonary fibrosis effectively treated with pirfenidone. Jpn J Chest Dis 2012;71:1144–50.
Perelas A, Glennie J, Kerkhove K, Li M, Scheraga R, Olman M, Culver A. Choice of antifibrotic medication and disease severity predict weight loss in idiopathic pulmonary fibrosis Pulm Pharmacol Ther. 2019; 59: 101839. doi:10.1016/j.pupt.2019.101839.
Raghu G, et al. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Statement: Idiopathic Pulmonary Fibrosis: Evidence-Based Guidelines for Diagnosis and Management. Am J Respir Crit Care Med 2011;183:788-7824.
Raghu G, Jardin MR, Myers JL, Richeldi L,Ryerson C, Lederer J, Behr J, Cottin V et al. Diagnosis of Idiopathic Pulmonary Fibrosis. An Official ATS/ERS/JRS/ALAT Clinical Practice Guideline. Am J Respir Crit Care Med 198 (5), e44-e68
Schmidt SL, Nambiar AM, Tayob N, et al. Pulmonary function measures predict mortality differently in IPF versus combined pulmonary fibrosis and emphysema. Eur Respir J 2011; 38: 176-83.
Swigris JJ, Wamboldt FS, Behr J, et al. Six-minute walk test in idiopathic pulmonary fibrosis: longitudinal changes and minimal important difference. Thorax 2010; 65: 173-7.
Tabak L. Parankim Hastalıklarında Solunum Fonksiyon Testleri. In: Solunum Fonksiyon Testleri, Saryal S, Ulubay G (eds). Aves Yayıncılık, Ankara 2012; 185-90.
Taguchi Y, Ebina M, Hashimoto S, Ogura T, Azuma A, Taniguchi H, Kondoh Y, Suga M, Takahashi S, Nakata K, Sugiyama Y, Kudoh S, Nukiwa T, Pirfenidone Clinical Study Group in Japan. Efficacy of pirfenidone and disease severity of idiopathic pulmonary fibrosis: Extended analysis of phase III trial in Japan. Respiratory Investigation Volume 53, Issue 6, November 2015, Pages 279-287
Taniguchi H, Ebina M, Kondoh Y, et al. Pirfenidone in idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J. 2010;35:821–9.
van Manen MJ, Marlies SW. Cough, an unresolved problem in interstitial lung diseases Curr Opin Support Palliat Care 2019, 13:143 – 151
van Manen MJ, Birring SS, Vancheri C, et al. Effect of pirfenidone on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2017; 50:1701157
Van Manen MJG, et al. Effect of pirfenidon on cough in patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Eur Respir J 2017; 50(4):1701157
Watters LC, King TE, Schwartz MI, et al. A clinical, radiographic, and physiologic scoring system for the longitudinal assessment of patients with idiopathic pulmonary fibrosis. Am Rev Respir Dis 1986; 133: 97-103.
Wells AU, Desai SR, Rubens MB, et al. Idiopathic pulmonary fibrosis: A composite physiologic index derived from disease extent observed by computed tomography. Am J Respir Crit Care Med 2003; 167: 962-9.
Zompatori M, Calabro E, Chetta A, et al. Chronic hypersensitivity pneumonitis or idiopathic pulmonary fibrosis? Diagnostic role of high resolution computed tomography (HRCT). Radiol Med 2003; 106: 135-46.
